El tren de Renfe había salido de Atocha a las 8.00 con 378 pasajeros y tenía prevista su llegada a Sevilla a las 10.39. El Iryo partió de Madrid a las 7.54 con 147 viajeros y estimaba llegar a Santa Justa a las 10.46. La Delegación del Gobierno en Castilla-La Mancha comunicó que todos los heridos habían sido evacuados y que en el lugar permanecían fallecidos.
El Gobierno regional activó a las 9.15 el Plan Territorial de Emergencia de Castilla-La Mancha (Platecam), en fase de Emergencia Situación Operativa 1 en Toledo. A petición del Ejecutivo castellanomanchego, el Ministerio del Interior activó el despliegue de la Unidad Militar de Emergencias. El dispositivo inicial, formado por casi un centenar de militares, incluía equipos de búsqueda y rescate, apoyo sanitario y atención psicológica.
También se movilizaron tres grúas y maquinaria pesada para desescombrar y retirar material ferroviario. Los fallecidos estaban siendo trasladados al Instituto de Medicina Legal de Toledo y los heridos, al Polideportivo de Urda, en el Colegio Santo Cristo. La ministra de Sanidad, Mónica García, indicó que se había avisado a hospitales de Madrid y Castilla-La Mancha para que liberaran camas de UCI y quirófanos.
Adif habilitó puntos de atención a afectados en las estaciones de Madrid-Puerta de Atocha, Sevilla-Santa Justa y Córdoba-Julio Anguita. Renfe activó su gabinete de crisis y puso a disposición el teléfono 900 101 020; Iryo habilitó el 900 001 403 y el 112 de Castilla-La Mancha, el 900 122 112. La Guardia Civil estableció oficinas para familiares de primer grado y señaló como prioridad identificar a las personas desaparecidas.
En esos primeros análisis, un operario del centro de control de Atocha habría dado la orden de continuar al tren de Renfe mientras el Iryo seguía obstaculizando la vía. La información no presenta esa reconstrucción como una conclusión de la investigación. Las tareas de rescate seguían en curso en los vagones que habían sufrido el mayor impacto, donde, según la ministra de Sanidad, se concentraba la parte más preocupante de la emergencia.
Algunos pasajeros relataron el impacto y la evacuación de los trenes. Miguel Ángel Pérez, que viajaba en el último vagón del AVE, dijo a TVE: «Hemos podido salir del vagón rompiendo las ventanas». Otro viajero explicó que vecinos de la zona abrieron agujeros en una valla para facilitar la salida y que ayudaron a trasladar heridos. Tras el accidente, todos los partidos salvo Vox cancelaron sus actos de precampaña electoral, según RTVE.